Longtemps avant l’ère chrétienne, des hommes s’y étaient installés. On a trouvé des silex taillés, un campement magdalénien et d’anciennes mines de fer en divers endroits de la commune.
Le site de Mouzillon était une étape sur la route celtique qui reliait Rouen, Ancenis et Bordeaux, dont le tracé fut en grande partie celui d’une voie romaine. Il en reste un vestige au bas du Bourg : un pont Gallo-Romain de quatre arches inégales franchissant la Sanguèze.
Mouzillon entre dans l'histoire avec la construction de son pont enjambant la Sanguèze. C'est une des curiosités antiques du Pays Nantais, aussi la commune l'a fixé dans ses armes. On l'appelle parfois le pont Jules César, alors qu’il n’a aucun rapport avec ce dernier.
D’azur au pont antique d’or à quatre arches inégales au chef chargé de quatre grappes de raisin d’or, pamprées de trois feuilles de sinople.
Au IVème siècle, un officier romain, Julius, apothicaire à ses heures, s’aperçut au cours d’une halte à Madilonium que l’eau de la fontaine avait une vertu antiphlogistique (guérissant les inflammations). Les habitants du bourg, tout heureux de cette découverte, l’appelèrent alors : la fontaine à Julien.
Un monument unique en France dans son genre est la présence dans le cimetière de Mouzillon, d'une stèle en hommage aux Casques bleus morts pour la paix dans le Monde.
De style néo-gothique, l’église a été reconstruite en 1873 en pierre de tuffe. Sa voûte est particulièrement impressionnante, ses vitraux dans les deux transepts et le chœur ont été restaurés récemment.
La France du bicentenaire perpétue la poussée arboricole née en 1798 et renouvelée en 1848, pour laisser aux générations suivantes les témoins d'événements mémorables.
Par un rude hiver de 1848, un boulanger de Mouzillon recueille un « cherche-pain » affamé et malade. Après 3 mois de convalescence, ce dernier fait don au boulanger, pour le remericer de son hospitalité, d’une recette de biscuit : Le Petit Mouzillon.